Преподава литература в престижни университети в САЩ и пише романи, статии, хумористични книги, пиеси и произведения за деца. Смята се, че е най-добрата латиноамериканска авторка на всички времена, и я сравняват единствено с Габриел Гарсия Маркес като мащабност на повествованието и богатство на езика. Сред световноизвестните й книги са трилогията „Къщата на духовете“ (1982), „Дъщеря на съдбата“ (1999) и „Портрет в сепия“ (2000), „Ева Луна“ (1987) и „Приказки за Ева Луна“ (1989), „За любовта и сянката“ (1985), „Паула“ (1994) и много други.

Исабел Алиенде е носителка на Националната награда за литература на Чили за 2010 г.